23 декабря 2011

Эффективность энерготропной терапии хеликобактерассоциированного гастрита у детей

Гастроэнтерология

Ключников С.О., Сухоруков В.С., д.м.н., проф., чл.-кор. РАЕН Хавкин А.И. (заведующий гастроэнтерологическим отделением Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации)

Кафедра детских болезней № 3, РГМУ, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

 Вот уже более 20 лет сохраняется интерес клиницистов к микроорганизму Helicobacterpylori, открытому Marshall B. и Warren R. В 1983 году. Как известно, недавно это открытие было отмечено Нобелевской премией. Однако по-прежнему остаются спорными ряд вопросов, касающихся степени патогенности Helicobacter pylori, путей реализации его болезнетворного действия, эпидемиологии, особенностей патогенеза и течения ассоциированных с этим микроорганизмом заболеваний. Важное место занимает исследование данной патологии у детей. Инфекция Helicobacterpylori распространена во всем мире. Проводимые во многих странах исследования показали, что около 60%населения земного шара инфицировано этим микроорганизмом. [1,2, 4]. Доказано, что она является основной причиной хронического гастрита, язвенной болезни. Так, Н.pylori определяется у 95% больных с язвенной болезнью 12 п. к., у 70-80% больных с язвенной болезнью желудка, у 50% больных с неязвенной диспепсией. Кроме того, показана взаимосвязь инфекции Н.pylori и рака желудка, а именно аденокарциномы и мальтлимфомы. Частота хеликобактерассоциированных заболеваний варьируется в зависимости от страны (чем ниже экономический уровень страны, тем чаще встречается хеликобактериоз) и возраста (наиболее часто заражаются Н.pylori в возрасте 18-23 лет в развитых странах и в возрасте 5-10 лет в экономически не благополучных странах) [3,5,9]. Заражение хеликобактериозом происходит от человека к человеку орально-оральным и фекально-оральным путем, наиболее часто Н.pylori передается внутри семьи. Колонизация ЖКТ хеликобактером не всегда приводит к развитию патологического процесса. Ответ организма на Н.pylori зависит от состояния иммунитета человека, состава желудочной слизи, количества рецепторов на поверхности желудка, способствующих адгезии микроорганизма, вирулентности Н.pylori. Негативное влияние на организм человека обусловлено наличием у Н.pylori большого числа факторов патогенности. К ним относятся: уреаза, защищающая Н.pylori от действия соляной кислоты, связывающая антихеликобактерные антитела, способствующая повреждению эпителия и усилению воспалительной реакции; подвижность бактерии; адгезины, взаимодействующие с эпителиальными клетками и оказывающие влияние на секрецию соляной кислоты париетальными клетками; способность к инвазии эпителиальных клеток; токсины – цитотоксин А (VacA), вызывающий вакуолизацию эпителия, гемолизин (RibА); липополисахарид наружной мембраны, способствующий образованию микродефектов слизистой оболочки; поверхностные белки, играющие роль в аутоиммунных реакциях. У детей наиболее часто встречаемым патологическим состоянием, вызванным Н.pylori, является хронический гастрит (гастродуоденит). Хронический активный хеликобактерный гастрит – следствие хронической воспалительной реакции на H. pylori. Это воспалениеимеет комплексный характер и основными компонентами его являются: инфильтрация собственной пластинки слизистой, а также эпителия желудка нейтрофилами (в острой стадии или при активизации хронического процесса), и инфильтрация собственной пластинки слизистой лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, с формированием несвойственных для желудка лимфоидных фолликулов. Установлено, что инфильтрация стимулируется как непосредственно бактериями Н.pylori, которые выделяют водорастворимый белок, активизирующий нейтрофилы, так и опосредовано - путем стимуляции секреции интерликина – 8 эпителиоцитами желудка, а затем и запуском всего воспалительного каскада с секрецией различных цитокинов. В ответ на повреждение хеликобактером эпителия желудка развивается воспалительный процесс различной степени активности, происходит выработка специфических Ig A,IgG в слизистой оболочке, активизируется фагоцитоз. Однако невовлеченность Н.pylori во внутреннюю среду организма не дает возможности иммунным механизмам защиты полностью элиминировать микроб. Инфекция характеризуется хроническим волнообразным многолетним течением с тенденцией к прогрессированию и распространению процесса.

 Показания и схемы лечения хеликобактериоза определены международным соглашением в Маастрихте, последнее 3-е соглашение состоялось в 2005 году. В педиатрии обследование и лечение инфекции Н.pylori показано детям с выраженной клинической симптоматикой, при наличии родственников, больных раком желудка, язвенной болезнью, возможно проведение терапии по информированному согласию родителей. Эрадикационная схема первой линии, применяемая у детей, включает однонедельную тройную терапию: ингибитор Н⁺,К⁺АТФ-азы, амоксициллин и кларитромицин (или нифуратель/ фуразолидон). Возможно применение тройной терапии с коллоидным субцитратом висмута: субцитрат висмута + амоксициллин и кларитромицин (или нифуратель/ фуразолидон). Квадротерапия рекомендуется для проведения эрадикации антибиотико-резистентных штаммов Н.pylori, при неудачном предыдущем лечении. В ее состав входят: ингибитор Н⁺,К⁺АТФ-азы, амоксициллин или кларитромицин, нифуратель/ фуразолидон и субцитрат висмута. К препаратам, рекомендованным для использования в схемах антихеликобактерной терапии, относятся также рокситромицин и азитромицин. Метронидазол исключен из существующих схем, поскольку в России количество штаммов Н.pylori, резистентных к метранидозолу превышает 40%. Если не удалось достичь успеха после двух адекватных курсов эрадикационной терапии, необходимо определить чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков. При проведении эрадикационной терапии следует учитывать возраст ребенка и внутрисемейное инфицирование, поскольку, именно от этого зависит возникновение реинфекции Н.pylori. Чем старше ребенок, тем меньше процент возникновения реинфекции.

 Учитывая то, что одним из основных звеньев патогенеза заболеваний, вызванных H.pylori, является незавершенный процесс фагоцитоза, большой интерес представляет использование препаратов, оказывающих энерготропное влияние на иммунокомпетентные клетки, позитивно влияющих на их функциональное состояние.  Кроме того, показано, что развитие болезни сопровождается окислительным повреждением тканей вследствие избыточного образования в них активных форм кислорода. Нарушение перекисного гомеостаза может определять рецидивирующий характер течения хронического гастродуоденита. Дисбаланс между процессами образования активных форм кислорода и их инактивацией определяет целесообразность и необходимость включения антиоксидантных препаратов в комплексную патогенетическую терапию хронической гастродуоденальной патологии, в первую очередь — хронического гастродуоденита [3, 7].

 Коэнзим Q10 (убихинон) уже много лет известен как ключевое вещество, обеспечивающее митохондриальную биоэнергетику клетки (участвует в синтезе АТФ). Клинические и лабораторные исследования также демонстрируют его антиоксидантные свойства. Именно эти две биологических функции (энергетическая и антиоксидантная) лежат в основе клинического применения коэнзима Q10 [5, 12, 15].

 Доказано, что антиокислительная активность коэнзима Q10 значительно превышает таковую стандартного комплекса витаминов-антиоксидантов, обычно используемых в биомедицинских исследованиях [9].

 Особенностью коэнзима Q10 является способность постоянно восстанавливать свою антиоксидантную активность посредством специальных ферментных систем организма, а также восстанавливать и потенцировать антиоксидантную активность некоторых других антиоксидантов, в частности витамина Е [17].

 Учитывая значение перекисного окисления при хроническом гастродуодените использование в комплексной терапии данного заболевания антиоксидантов (в первую очередь, коэнзима Q10) представляется патогенетически обоснованным.

 Коэнзим Q10 — витаминоподобное вещество, синтезируется в организме из тирозина (аминокислота) при участии витаминов В₂, В₃, В6, В₁₂, С, фолиевой и пантотеновой кислот, а также ряда микроэлементов. Это сложный, многоступенчатый процесс, регулируемый несколькими ферментными системами. При дефиците витаминов и микроэлементов, при нарушениях со стороны регулирующих ферментных систем эндогенный биосинтез коэнзима Q10 не обеспечивает потребностей организма. Коэнзим Q10 может поступать в организм с пищей. Однако данный путь может лишь частично компенсировать дефицит коэнзима Q10 [5, 16].

 Проблема дефицита коэнзима Q10 особенно актуальна для детей. Необходимо учитывать, что использование коэнзима Q10 существенно возрастает при физических и эмоциональных нагрузках, при частых простудных заболеваниях детей и при хроническом стрессе. Восполнить недостаток можно только с помощью дополнительного приема препаратов, содержащих коэнзим Q10 [14].

 В настоящее время коэнзим Q10 используется для улучшения энергетического обмена клетки, уменьшения последствий оксидативного стресса и замедления прогрессирования некоторых возрастных состояний, а также в профилактических целях [4, 6, 10, 13,14].

 Учитывая невысокую биодоступность жирорастворимого коэнзима Q10, более перспективным представляется использование его водорастворимой (солюбилизированной) формы. В России данная форма коэнзима Q10 представлена препаратом Кудесан. Содержание коэнзима Q10 в солюбилизированной форме значительно повышает его биодоступность [11].

 Цель исследования. В связи с этим, целью исследования явилась оценка эффективности коэнзима Q 10 (препарата ««Кудесан») совместно с антихеликобактерной терапией у детей, страдающих хроническим хеликобактерассоциированным гастритом для повышения качества лечебных мероприятий.

 Для реализации цели и задач исследования было обследовано 30 детей в возрасте от 10 до 15 лет. Всем детям проводилось общеклиническое обследование (общий анализ крови, общий анализ мочи, копрология) и специальные методы (эзофагогастродуоденофиброскопия с прицельной биопсией и уреазным тестом биоптата СО, дыхательный хелик-тест, гистологическое исследование биоптата).

 После проведения первичной диагностики всем детям назначалась стандартная семидневная трехкомпонентная схема для проведения эрадикации H.pylori, включающая антисекреторный препарат и два антибиотика. 15 детей с целью метаболической коррекции получили препарат «Кудесан» в растворе (1 мл раствора содержит 30 мг коэнзима Q10, 4,5 мг витамина Е). Препарат назначался в течение 8 недель в дозировке 1 мл/сутки (20 капель/сутки), начало приема препарата совпадало с началом проведения антихеликобактерной терапии. Помимо препарата «Кудесан» в исследовании не применяются препараты, обладающие метаболическим действием. Контроль эрадикации и эффективности энерготропной терапии проводился через 8 недель. Пациент включался в исследование при наличие хронического хеликобактерного гастродуоденита в стадии обострения, добровольное информированное согласие родителей на участие в исследовании. Критерии исключения являлись отсутствие лямблиоза и описторхоза, возраст до 10 лет, отсутствие добровольного информированного согласия родителей на участие в исследовании.

 Клинически хронический хеликобактерный гастрит у всех обследуемых детей проявлялся частыми болями в животе с выраженными диспепсическими явлениями (тошнота, тяжесть в желудке и распирания после еды). При пальпации живота отмечалась болезненность в эпигастрии и пилородуоденальной зоне.

 При эндоскопическом исследовании обнаруживалась очаговую или диффузную гиперемию слизистой оболочки, отек, гипертрофию складок, лимфофолликулярная гиперплазия. У обследованных детей гастрит протекал без атрофии слизистой оболочки на фоне нормальной или повышенной секреции желудка.

 Проводилась оценка функционального состояния системы фагоцитирующих клеток, фагоцитарная активность нейтрофилов. Оценивались следующие показатели:

а) процент фагоцитирующих нейтрофилов (количество фагоцитирующих нейтрофилов на100 нейтрофилов). Для детей в возрасте 10- 15 лет нормальный показатель > 60% (40 - 70%)

б) фагоцитарное число (ФЧ_ф) - число микробных тел на один фагоцит и составляет 4 (2,5 - 5) микробных тел на один фагоцит.

в) Индекс завершенности фагоцитоза:

              ИЗФ₁ = ФИ 120 мин/ ФИ 30мин (в норме < 1).Показатель характеризует собственно процесс фагоцитоза.     

ИЗФ₂ = ФЧ_ф 120/ ФЧ_ф 30 (в норме < 1) – отношение общего числа поглощенных частиц к числу фагоцитов. Показатель позволяет оценить переваривающую функцию фагоцитов

ИЗФ₃= ФЧ₁₀₀ 120/ ФЧ₁₀₀ 120 (в норме < 1). Оценка завершенности фагоцитоза.

 С помощью наборов реактивов «Зонд-Альбумин» и флуориметра АКЛ-01 ЗОНД (Россия) изучался интегральный показатель - индекс токсичности (флуоресцентный альбуминовый тест), отражающий степень заполнения тканевых центров альбумина токсическими веществами.

F₁ – показатель флуоресценции при pH 7,4 эффективной концентрации альбумина (ЭКА) в г/л;

F₂ – показатель флуоресценции при pH 4,0 общей концентрации альбумина (ОКА) в г/л;

F₁/F₂ Х 100 – резерв связывания альбумина в процентах. Индекс токсичности (ИТ) – универсальное отношение, отражающее степень заполнения тканевых центров альбумина токсическими веществами. ИТ=ЭКА/ОКА – 1.

 Оценивали состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у детей с хроническим гастритом на фоне использования коэнзима Q10 в составе комплексной терапии. Проводилось определение содержания и активности различных показателей перекисного окисления: содержание малонового диальдегида в сыворотке крови, активности каталазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови, активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах периферической крови [8, 12].

 Результаты и обсуждение.

 В ходе клинических осмотров(6 визитов)  обследуемых пациентов на фоне эрадикационной терапии отмечалась положительная динамика, как в основной, так и в контрольной группе, характеризующаяся значительным уменьшением болевого синдрома на 3-4 дни приема препаратов, диспепсических явлений (изжоги, урчания в животе, чувства переполнения и др.). Различия в группах отмечено не было.

 При проведении базовой эрадикационной терапии, включаювшей ингибитор протонной помпы и антибактериальные препараты, достигнут высокий уровень эрадикации пилорического хеликобактера во всех группах (в среднем до 92%),

 Анализ полученных данных о функциональном состоянии системы фагоцитирующих клеток и фагоцитарной активности нейтрофилов (табл. 1) показал, наличие выраженных изменений системы фагоцитоза у пациентов с хеликобактер-ассоциированным гастритом, обусловленное самим патологическим процессом.

Обследованные пациенты (n=30)	% фагоцитирующих нейтрофилов	ФЧф	ИЗФ1	ИЗФ2	ИЗФ3
Нормальные показатели	40-70	2,5-5	<1	<1	<1
До лечения (n=30)	54+6*	8+2,3**	2,9+0,3**	1,9+0,5**	5,9+1,2**
После лечения базовая схема (n=15)	51+4*	4+0,2**	2,1+0,4	1,7+0,09	4,2+0,5
После лечения базовая схема с кудесаном (n=15)	53+2*	4+0,18**	1,7+0,4**	1,3+0,1**	1,7+0,3**

 Как видно из представленных данных, проведенная базовая эрадикационная терапия в группе пациентов, получивших базовую схему терапии, включающая ингибитор протонной помпы и антибактериальные препараты, несмотря на высокий уровень эрадикации пилорического хеликобактера во всех группах (в среднем до 92%), практически не оказала влияние на исходные показатели фагоцитоза.

 В группе пациентов, получивших, помимо базовой терапии, препарат Кудесан, отмечено статистически значимое изменение показателей функционального состояния фагоцита. А именно, индексы завершенности фагоцитоза: ИЗФ₁ - показатель характеризующий собственно процесс фагоцитоза,  ИЗФ₂ - показатель, отражающий переваривающую функцию фагоцитов и ИЗФ₃ - завершенность фагоцитоза.

 При обследовании детей с хеликобактерассоциированным гастритом (n=30) ИТ составил 0,73+0,06 при норме 0,98+0,05 (n=50). На фоне проведенной базовой эрадикационной терапии, включавшей ингибитор протонной помпы и антибактериальные препараты, показатель ИТ составил 0,81+0,07 (n=15), что явилось отражением успешной эрадикации.

 В группе пациентов (n=15), получавших, помимо эрадикационной терапии, препарат Кудесан, отмечено более статистически значимое изменение ИТ, составившее 0,95+0,02.

 Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты  у детей хеликобактерассоциированным гастритом продемонстрировали положительную динамику в основной группе (n=15) по сравнению с контрольной (табл. 2). Было отмечено повышение активности сукцинатдегидрогеназы у пациентов основной группы, в то время как в контрольной активность фермента на фоне стандартной терапии имела тенденцию к снижению. Зарегистрировано увеличение активности каталазы и супероксиддисмутазы в основной группе, в контрольной же группе активность супероксиддисмутазы снизилась в 15 раз. У пациентов основной группы, получавших коэнзим Q10, произошло снижение концентрации малонового диальдегида, в то время как у пациентов контрольной группы значение данного показателя осталось прежним.

 Таблица 2. Изменение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты

Показатели перекисного окисления липидов	Основная группа (n=15)		Контрольная группа (n=15)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Малоновый диальдегид, мкмоль/л	14,455±2,733	7,885±5,2550*	20,18±3,27		19,56±3,79
Каталаза, мккат/л	4,34±0,000304	5,45±0,00115	4,0±0,000467		6,0±0,0016
Супероксиддисмутаза, у.е.	1,91±1,21	2,4±0,2955	3,12±0,1733		0,26±0,22*
Сукцинатдегидрогеназа	14,8±1,37	23,07±2,6*	18,89±2,27		16,78±0,93

* Различия статистически достоверны по сравнению с исходными значениями

 Проведенные наблюдения свидетельствует о существенных нарушениях в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в период обострения хронического хеликобактерассоциированного гастрита у детей, что определяет необходимость целенаправленного использования антиоксидантов не только в период обострения, но и в фазу ремиссии. Поскольку при исследуемой патологии образование свободнорадикальных молекул идет с особой интенсивностью, назначение Кудесана, обладающего антиоксидантным и энерготропным действием, позволяет разорвать порочный круг и ликвидировать биоэнергетическую и функциональную недостаточность клеточных структур. Дисбаланс в системе перекисного каскада в виде повышения уровня малонового диальдегида и снижения уровня супероксиддисмутазы и сукцинатдегидрогеназы диктует необходимость назначения антиоксидантных комплексов в составе комбинированной терапии при хронической гастродуоденальной патологии у детей. Длительный прием Кудесана не вызывал побочных эффектов.

 При включении в схему терапии коэнзима Q10 (энерготропного препарата Кудесан), отмечено влияние на функциональное состояние фагоцитов: их переваривающую функцию и завершенность фагоцитоза, страдающую при хеликобактер-ассоциированным гастрите. Также, в результате комплексной терапии, включавшей энерготропный препарат Кудесан, получены нормальные значения ИТ, что свидетельствует о снижении уровня интоксикации на фоне комплексного лечения.Полученные, в результате исследований эффекты, отражают целесообразность использования Кудесана в схемах эрадикационной терапии.

 Кроме того, наличие и патогенетическая значимость перекисного окисления липидов и снижения эффективности антиоксидантных систем организма при хронической гастродуоденальной патологией у детей также показывают целесообразность включения в терапию хронического гастродуоденита коэнзима Q10 в виде препарата Кудесан для детей. У пациентов с хроническим хеликобактерассоциированным гастритом отмечается повышение перекисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантных систем, как при обострении заболевания, так и после окончания базисной терапии. В связи с этим целесообразным представляется продолжительное использование антиоксидантных препаратов.

1. Баранов А.А., Щербаков П.Л. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии // Вопросы современной педиатрии. – 2002. – Т.1, №1. – С. 12 – 16.

2. Баранов А.А., Щербаков П.Л., Корсунский А.А., Хавкин А.И. и др. Современные методы лечения и реабилитации детей с хронической гастродуоденальной патологией. Критерии выздоровления: пособие для врачей. – М., 2005. – 48 с.

3. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / Под ред. В.Т.Ивашкина. – М., 2006. – 208 с.

4. Ключников С.О., Гнетнева Е.С., Накостенко Т.Н., Сухоруков В.С. применение Кудесана (коэнзима Q10) у часто болеющих детей. Практические рекомендации по энерготропной терапии для врачей –педиатров.-М.: «МЕДПРАКТИКА-М», 2008, 40с.

5. Колб В.Г., Камышин В.С. Клиническая биохимия: пособие для врача-лаборанта. – Минск, 1979. – С. 219 – 220.

6. Коробейникова Э.Н. Показатели липидного обмена в сыворотке крови практически здорового населения, проживающего в Южно-Уральском регионе в условиях адаптации к климатическим и техногенным воздействиям. Методические рекомендации. – Челябинск, 2002. – С. 29 -31

7. Коровина Н. А., Захарова И. Н., Катаева Л. А., Скоробогатова Е. В.. Применение антиоксидантов при хронических гастродуоденитах у детей. Лечащий врач, 2007, №1, 45-48.

8. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. – 1988. - №1. – С. 16 – 19.

9. Ланкин В.З., Капелько В.И., Руге Э.К., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Коэнзим Q10: физиологическая функция и песпективы использования в комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Пособие для врачей.-М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008с. 21-22

10. Леонтьева И.В. нарушения клеточной энергетики при кардиомиопатиях и возможности применения коэнзима Q10 в лечении. Практические рекомендации по энерготропной терапии для врачей – педиатров.-М.: «МЕДПРАКТИКА-М», 2008, 40с.

11. Медведев О. С. Отчет о исследованиях «Определение биодоступности коэнзима Q10 в препарате «Кудесан» относительно порошка коэнзима Q10»

13. Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии. Практические рекомендации по энерготропной терапии для врачей –педиатров.-М.: «МЕДПРАКТИКА-М», 2008, 40 с.

14. Сухоруков В.С., Ключников С.О. рациональная коррекция метаболических нарушений у детей: энерготропная терапия //Рос. Вестник перинатологии и педиатрии.-2006.-№6.-С. 79-87.

15. Шилов А.М., Воеводина Е.С., Исаков Д.В., Грязнов Д.А. Кудесан – комплексный антиоксидант в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний РМЖ 2006; 14 (№20); 272

16. Chopra P.K., Goldman R. Int. J. Vit. Nutr. Res. 1998; 68 (2): 109-113

17. Peter J. Quinn, James P. Fabisiak, Valerian E. Kagan Expansion of antioxidant function of vitamin E by coenzyme Q. // BioFactors №9, 1999, P.149-154